Le cellule staminali tumorali per la cura del tumore ovarico: Progetto di Ricerca dedicato a Silvana Benigno

Le cellule staminali tumorali come nuova frontiera di ricerca per la cura del tumore ovarico Progetto di Ricerca dedicato a Silvana Benigno donna, moglie, mamma, figlia e amica coraggiosa

Il tumore ovarico rappresenta una delle sfide più difficili nel campo dell’oncologia. Esso infatti ha il maggior tasso di mortalità tra le patologie neoplastiche ginecologiche e rappresenta l’ottava causa di morte dovuta a tumore tra le donne. La percentuale di sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi a tutt’oggi non supera il 35-40%. Questa evoluzione così sfavorevole della malattia è principalmente dovuta alla disseminazione precoce del tumore nella cavità addominale, all’insorgenza di recidive dopo il trattamento chirurgico e/o farmacologico del tumore primario e allo sviluppo di resistenza alla chemioterapia nel tumore recidivante. Ancora oggi abbiamo un quadro piuttosto vago dei meccanismi biologici che governano questi eventi, il che si riflette nell’incapacità di prevenirli o contrastarli in modo efficiente. Una nuova chiave di lettura di questi meccanismi deriva da diverse evidenze cliniche e sperimentali che, negli ultimi anni, hanno acceso i riflettori su una esigua sottopopolazione di cellule neoplastiche denominate cellule staminali del tumore ovarico (ovarian cancer stem cells, OCSC). Grazie alle loro peculiari proprietà biologiche, queste cellule sono capaci di rimanere quiescenti per lungo tempo (sottraendosi così all’azione citotossica della chemioterapia post-operatoria) ma anche di riprendere l’attività proliferativa necessaria per dare origine a metastasi o a recidive tumorali. Le OCSC sono inoltre in grado di attivare meccanismi molecolari che conferiscono loro la resistenza ai farmaci e anche la capacità di eludere l’azione anti-tumorale del sistema immunitario. Nel loro complesso, tali proprietà fanno delle OCSC i potenziali driver dell’evoluzione clinica del tumore ovarico e del suo esito spesso fatale. Di conseguenza, la possibilità di interferire con l’azione pro-tumorale delle OCSC offrirebbe nuove ed efficaci strategie per la cura e l’eradicazione di questa neoplasia. La biologia delle OCSC, tuttavia, rimane un ambito di ricerca ancora poco esplorato e, in particolare, il loro ruolo effettivo nella progressione del tumore ovarico non è ancora stato chiarito. Questo gap di conoscenza è dovuto in gran parte alla mancanza di modelli sperimentali che siano in grado di rappresentare fedelmente la patofisiologia delle OCSC e, al tempo stesso, abbiano una rilevanza clinica tale da consentire il trasferimento dei risultati al letto del paziente in tempi relativamente rapidi. Grazie alla cooperazione delle pazienti, è stato possibile mettere a punto le metodologie necessarie per isolare le OCSC dai campioni di tumore ovarico provenienti dalla sala operatoria. Questo ha consentito, da una parte, di ottenere una biobanca di materiale biologico da una numerosa coorte di pazienti, dall’altra è stato possibile identificare una serie di tratti molecolari e funzionali relativi alle OCSC. Tale approccio ha il vantaggio di basarsi su modelli sperimentali derivati dalle pazienti, il che aumenta in modo decisivo la rilevanza clinica delle informazioni ottenute e la loro trasferibilità in ambito terapeutico. Per esempio, grazie allo studio di OCSC “primarie” (ovvero isolate di fresco dalle pazienti) è stata recentemente identificata la proteina CD73 come un nuovo driver di questa sottopopolazione cellulare e un possibile target terapeutico (Lupia et al, Stem Cell Rep, 2018). La nostra attività di ricerca si prefigge: a) di ottenere un quadro il più possibile esaustivo dei pattern genetici e dei processi biologici che sono specificamente alterati nelle OCSC attraverso approcci tecnologici di ultima generazione quali il sequenziamento dell’RNA con risoluzione a singola cellula, la fosfoproteomica, modelli sperimentali tridimensionali di OCSC co-coltivate con il loro micro-ambiente, etc; b) di verificare il ruolo di queste alterazioni nella patofisiologia e nella funzione tumorigenica delle OCSC; c) di definire le implicazioni terapeutiche dei risultati ottenuti, testando il targeting specifico delle alterazioni OCSC-associate come nuovo approccio verso il disegno di nuovi trattamenti diretti contro questa sottopopolazione cellulare. In ultima analisi, l’integrazione di modelli sperimentali ad alta rilevanza clinica con l’utilizzo di metodologie innovative offre adeguate garanzie per la generazione di dati che, da una parte, chiariscano i meccanismi biologici alla base dell’evoluzione infausta del tumore ovarico e, dall’altra, pongano le basi per strategie terapeutiche efficaci ed innovative.